口服大剂量CF加PF方案与PF方案联合放射治疗晚期鼻咽癌疗效比较
作者：李 平 郑 坚 郭良君 庄承海
单位：暨南大学医学院附一院肿瘤科(广州,510630)
关键词：鼻咽肿瘤；联合疗法；醛氢叶酸；5FU；DDP
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【摘要】目的：对比观察口服大剂量醛氢叶酸、5-FU、DDP(PFL)与PF方案联合治疗对晚期及复发转移的鼻咽癌的疗效。方法：1996～1998年间，100例局部晚期及复发转移的鼻咽癌，非随机分为CF组(PFL方案)51例，对照组(PF方案)49例。晚期初治采用放化疗综合治疗(C+R)，复发转移采用单纯化疗(C)。结果：CF组初治28例，其CR率、有效率分别为64.2%、85.7%，中位生存期21月(4～33月)。对照组29例，其CR率、有效率分别为59.8%、83.2%，中位生存期19.8月(3-31月)。两组间无显著性差异(P>0.05)。CF组复发转移23例，其CR率、有效率分别为17.4%、60.8%，中位生存期12月(3～20月)。对照组复发转移20例，其CR率、有效率分别为10%、45%，中位生存期10月(1.5～18月)。两组CR率及有效率有显著性差异(P<0.05),中位生存期无显著性差异(P>0.05)。CF组口腔炎、恶心、呕吐、脱发更多见(P<0.05)，血液毒性无显著性差异(P>0.05)。结论：放化疗综合治疗对局部晚期鼻咽癌治疗效果较好。PFL方案为鼻咽癌较为有效的治疗方案。
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中图号：R739.63；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0303-04
A comparison of the therapeutic effect of PFL and PF regimen with oral CF combined with radiotherapy for advanced or recurrent NPC
LI Ping, ZHENG Jian, GUO Liang-jun，et al
Dept of Oncology, Affiliated Hospital, Medical College, Jinan University, Guangzhou 510632,China
【Abstract】Objective：To evaluate the activity and safety of combined chemotherapy including high-dose leucovorin (citrovorum factor , CF), 5FU, DDP(PFL) and PF(DDP+5FU)regimen on locally advanced and recurrent NPC. Methods：From 1996-1998, 100 patients (pts) with locally advanced or recurrent NPC were divided into 2 groups。CF group (PFL)：51 cases,in which previously untreated NPC with locally advanced NPC received radiochemotherapy(C+R)：28 cases,recurrent NPC received only chemotherapy(C)：23cases.Controt group(PF)：49 cases,in which C+R：29 cases and C：20 cases. Results：CF group (C+R) ：CR rate and effective rate(ER) were respectively 64.2%, 85.7%, median survival duration(MSD)21 m(4-33m). Control group(C+R)：CR rate and ER were respectively 59.8%, 83.2% , MSD 19.8m(3 31m). There was no significant difference between the two groups(P > 0.05). CF group(C)：CR rate and ER are respectively 17.4%, 60.8%, MSD：12 m(3-20m). Contrast group(C)：CR rate and ER are respectively 10%, 45%, MSD：10m(1.5-18m). There was significant difference between the two groups in CR rate and ER (P <0.05), but no significant difference in MSD(P> 0.05). There were more mucositis, nausea, vomiting, alopecia in CF group(P <0.05). There was no significant difference in bone marrow suppression(P> 0.05). Conclusion：These data showed the combination of the radiochemotheraphy was favorable in the treatment of local advanced NPC. HDCF/5FU plus DDP(PFL) appeared to be more effective regime for NPC than 5FU and DDP (PF)
, 百拇医药
Key words： Nasopharyngeal neoplasms;Combined therapy;Citrovorum factor(CF);5FU;DDP
鼻咽癌以放射治疗为主，近年来，对于晚期鼻咽癌，化学治疗已成为主要的治疗方法。DDP+5FU为最常用的化疗方案，口服醛氢叶酸可增加5FU的抗肿瘤活性，使CR提高。其作用机理为：CF可促使5FU的活性代谢物脱氧氟尿苷单磷酸盐(FdVMP)、胸苷酸合成酶(TMPS)结合成牢固的三联体，阻止尿苷酸向胸苷酸转变，最终影响DNA的合成，从而大大增强5FU的抗肿瘤活性。本文非随机回顾分析了1996～1998年间，51例晚期及复发转移鼻咽癌，采用口服HDCF/5FU+DDP联合化疗的临床观察结果。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 病例选择：经病理证实的晚期(Ⅲ、Ⅳ期)及复发转移的鼻咽癌，并有客观观察指标；年龄在70岁以下，KPS>50分，预计生存期3月以上；肝肾功能及血象正常；近一月内未用过其它抗肿瘤药物。
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1.1.2 临床资料：CF组51例，其中晚期初治28例，复发转移23例(局部复发2例，肺转移8例，肺加骨转移2例，骨转移4例，肝转移3例，肺加腹块2例，腹腔淋巴结转移2例)。男33例，女18例，年龄31～66岁，中位年龄54.8岁，KPS：50～70分19例，>70分32例,低分化鳞癌42例，鳞癌7例，未分化癌2例。对照组49例，其中晚期初治29例，复发转移20例(局部复发3例，肺转移5例，肺加骨转移2例，骨转移4例，肝加腹块3例，肺加腹块2例，腹腔淋巴结转移1例)。男39例，女10例，年龄28～70岁，中位年龄52.6岁，KPS：50～70分20例，>70分29例，低分化鳞癌40例，鳞癌8例，未分化癌1例。两组间病理分型、临床分期、活动状态(KPS)具有可比性。
1.2 治疗方法
Ⅲ～Ⅳ期初治病例，采用化疗根治性放疗化疗的方法(化疗一程结束,立即开始放疗,放疗中或放疗结束时再行一程化疗)，放疗采用60Co外照射：鼻咽病灶照射野以双耳前野为主,根据病灶范围加用鼻前品字野,L型野,耳后野和颅底野,鼻咽剂量达40Gy后,缩野加量至62～72Gy;颈部用前后切线野照射DT35～40Gy后,改用双侧垂直野将DT加至60～70Gy;鼻咽或颈部淋巴结残留者,缩野局部加量至8～10Gy。复发转移病例：采用单纯化疗(1～4疗程)。
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CF组(PFL方案)：DDP：20mg/(m2.d)ivdd1～5;5FU：500mg/(m2.d)ivdd1～5;CF：6～10片/次,口服q6h,d1～5(口服2小时后静滴5FU)。q4w重复。CF为芬兰奥立安集团生产，规格：15mg/片。
对照组(PF方案)：DDP：20mg/(m2.d)ivdd1-5；5FU：500mg/(m2.d)ivdd1～5。
1.3 临床分期、疗效及毒性评价
临床分期：按1979年长沙会议制定的鼻咽癌分期分类标准〔1〕。
患者治疗完二疗程，便可评价客观疗效和毒性反应。疗效采用国际通用的实体肿瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD),进展(PD)。骨转移疗效评价：采用WHO疗效评价标准：溶骨性转移的评价(按可评价、不可测量病灶评价)，CR：溶骨病灶消失，骨扫描恢复正常至少4周以上。NC：溶骨病灶无变化或缩小及部分重钙化，因骨病灶改变缓慢，故至少须开始治疗8周以上，方可评价NC。PD：经X线，CT、MR或骨扫描发现新病灶，或原有溶骨病灶明显进展。成骨性转移的评价(按不可评价病灶评价)，CR：所有可见病灶完全消失持续4周以上，骨扫描恢复正常4周以上。NC：成骨性病灶无明显改变持续8周以上，或病灶稳定，或病灶减少<50%或增加<25%。PD：出现新病灶或原有病灶估计增加25%以上。晚期初治病例的疗效评价为放化疗后的疗效(放化疗结束时的结果评价)及中位生存时间。毒副作用按WHO急性和亚急性分级标准分为0(无),I(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁病人生命)5级。所有病人均填写化疗观察表及总结表，再复核统计。
, 百拇医药
2 结果
2.1客观疗效
CF组初治晚期病人与对照组相比，其CR率、有效率、中位生存时间经统计学处理，无显著性差异(P>0.05)(详见表1)。CF组复发转移者与对照组相比，其CR率及有效率有显著性差异(P<0.05)，中位生存期无显著性差异(P>0.05)(详见表2)
表1 初治晚期两组临床疗效对比(C+R)
组别
n
CR
PR
SD
PD
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CR%
(CR+PR)%
中位生存期(月)
CF组
28
18
6
4
0
64.3
85.7
21(4～33)
对照组
, 百拇医药
29
17
7
5
0
59.8
83.2
19.8(3～31)
表2 复发转移两组临床疗效对比(C)
组别
n
CR
PR
, http://www.100md.com
SD
PD
CR%
(CR+PR)%
中位生存期(月)
CF组
23
4
10
6
3
17.4
60.8
, 百拇医药
12(3～20)
对照组
20
2
7
8
3
10
45
10(1.5～18)
2.2 毒副反应
初治晚期放化疗联合治疗的患者，仅比较化疗后的毒性反应，非放化疗叠加的毒性。
, 百拇医药
2.2.1 骨髓毒性比较：CF组初治晚期病人化疗后骨髓毒性主要表现为WBC↓，发生率46.4%，Ⅰ～Ⅱ级占35.7%，Ⅲ～Ⅳ级占10.7%，Hb↓、Plt↓率分别为10.7%，7.1%。对照组WBC↓率为41.4%，Ⅰ～Ⅱ级占34.4%，Ⅲ～Ⅳ级占6.88%，Hb↓，Plt↓率分别为6.9%，3.44%。两组血液毒性无显著性差异(P>0.05)(详见表3)。表3 初治晚期两组化疗后骨髓毒性比较
组别
例数
血液毒性
毒性级别
Ⅰ(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
, 百拇医药
Ⅳ(%)
总%
CF组
28
WBC↓
6(21.4)
4(14.3)
2(7.1)
1(3.6)
13(46.4)
Hb↓
2(7.1)
1(3.6)
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3(10.7)
Plt↓
1(3.6)
1(3.6)
2(7.1)
对照组
29
WCB↓
5(17.2)
5(17.2)
1(3.44)
1(3.44)
12(41.4)
, 百拇医药
Hb↓
1(3.44)
1(3.44)
2(6.9)
Plt↓
1(3.44)
1(3.44)
CF组复发转移病人化疗后骨髓毒性亦主要表现为WBC↓，发生率为47.8%，Ⅰ～Ⅱ级占34.7%，Ⅲ～Ⅳ级占13%，Hb↓、Plt↓率分别为13%，8.7%。对照组WBC↓率为45%，Ⅰ～Ⅱ级占35%，Ⅲ～Ⅳ级占10%，Hb↓，Plt↓率分别为10%，5%。两组血液毒性无显著性差异(P>0.05)(详见表4)。表4 复发转移两组化疗后骨髓毒性比较
, 百拇医药 组别
例数
血液毒性
毒性级别
Ⅰ(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
总%
CF组
23
WBC↓
5(21.7)
, 百拇医药
3(13)
1(4.3)
2(8.7)
11(47.8)
Hb↓
1(4.3)
1(4.3)
1(4.3)
3(13)
Plt↓
1(4.3)
1(4.3)
2(8.7)
, 百拇医药
对照组
20
WBC↓
4(20)
3(15)
1(5)
1(5)
9(45)
Hb↓
1(5)
1(5)
2(10)
Plt↓
, 百拇医药
1(5)
1(5)
2.2.2 消化道毒性比较：CF组化疗后消化道毒性主要表现为口腔炎、恶心、呕吐，发生率分别为33.3%、60.8%、54.9%，其中Ⅰ～Ⅱ级分别为25.5%、45.1%、39.2%，Ⅲ～Ⅳ级分别为7.86%、15.7%、15.7%，轻度腹泻3.9%。对照组化疗后消化道毒性亦主要表现为口腔炎、恶心、呕吐，发生率分别为22.4%、53.1%、44.9%，其中Ⅰ～Ⅱ级分别为16.3%、38.5%、30.6%，Ⅲ～Ⅳ级分别为6.1%、14.3%、14.3%，轻度腹泻2%。两组口腔炎、恶心、呕吐发生率CF组更多见(P<0.05),腹泻均不多见(详见表5)。表5 两组消化道毒性反应
组别
例数
消化道毒性
, 百拇医药
毒性级别
Ⅰ(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
总%
CF组
51
口腔炎
8(15.7)
5(9.8)
3(5.9)
1(1.96)
, 百拇医药
17(33.3)
恶心
15(29.4)
8(15.7)
6(11.8)
2(3.9)
31(60.8)
呕吐
13(25.5)
7(13.7)
6(11.8)
2(3.9)
, 百拇医药
28(54.9)
腹泻
2(3.9)
2(3.9)
对照组
49
口腔炎
5(10.2)
3(6.1)
2(4.1)
1(2.0)
11(22.4)
恶心
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13(26.3)
6(12.2)
5(10.2)
2(4.1)
26(53.1)
呕吐
10(20.4)
5(10.2)
5(10.2)
2(4.1)
22(44.9)
腹泻
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1(2.0)
1(2.0)
2.2.3 其它毒性反应：两组间，脱发的发生率以CF组更多见，经统计学处理，两组间存在显著性差异(P<0.01)。其它毒性：BUN↑、SGPT↑、感染发热、静脉炎等,两组均不多见(详见表6)。表6 两组其它毒性反应(例,%)
组别
例数
脱发
BUN↑
SGPT↑
感染发热
静脉炎
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色素沉着
CF组
51
18(35.3)
2(3.9)
2(3.9)
6(11.8)
4(7.8)
0
对照组
49
10(20.4)
2(4.1)
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5(10.5)
4(8.2)
3(6.1)
0
3 讨论
据WHO统计，大约有80%的鼻咽癌发生在中国。鼻咽癌历年来以放射治疗为主，但放疗后局部复发率为34.4%，远处转移率为45.5%，再放疗的后遗症发生率为46.6%。目前分析已可肯定：鼻咽癌无淋巴结转移者多局部复发，而有淋巴结转移或原发灶广泛的病例更常发生远处转移。因此，多数学者建议采用更有效的药物加强诱导化疗与放疗，配合以提高生存率〔2.4.6-8〕EverettEVokes〔2〕则建议头颈部癌采用DDP+5FU化疗中，可口服CF，以增强5FU的作用，使CR提高。
近年来已有HDCF/5FU+DDP治疗鼻咽癌的报道。但多为CF的静脉制剂,口服HDCF/5FU治疗鼻咽癌的报道尚少。1996年ASCO会议上，JClarlc〔3〕等报道用PFL方案(DDP、5FU、CF)治疗102例头颈癌病人，手术、放疗前用PFL2～3疗程化疗，结果取得CR：55例(54%),PR28例(27%),总有效率83%，在CR的病例中，有86%为病理检查证实的CR。作者认为：此化疗方案，局部控制良好，可做到保留原发器官而生存。何友兼等〔4〕报告HDCF+5FU+DDP联合化疗治疗晚期鼻咽癌27例，有效率为69.6%，2例完全缓解，结论认为PFL方案是治疗晚期鼻咽癌较为有效的方案，部分对DDP+5FU耐药的病例，该方案仍有起效可能。
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SchilskyRL证明〔5〕，分次口服CF与持续静脉点滴相似，可产生足以加强5FU细胞毒性所需的1-还原叶酸血浆水平，理论上口服400mg/m2CF同静脉200mg/m2CF剂量相等。服用方便，不会产生静脉炎，安全性高，副作用小。
本组临床实验中，对初治晚期鼻咽癌，采用诱导化疗+根治性放疗的综合治疗，其CR及有效率均较高，加用放疗后，CF组及对照组其CR、有效率、中位生存时间无显著性差异。结论认为：放化疗综合治疗对晚期鼻咽癌效果较好，是否对减少远处转移，提高生存率有益,还在进一步观察中。并有待与单纯放疗组对比观察。对复发转移者采用单纯化疗的治疗方法，观察CF对5FU的生物调节作用。结果证明：CF组其CR及有效率较对照组高，但中位生存时间相似，血液毒性及消化道毒性均常见且相似，肝肾功损害、静脉炎等发生均不多见,未观察到皮肤色素沉着,这同静脉CF制剂有明显不同，副作用经对症处理好转，无治疗相关的死亡者。结论认为：CF确可提高其治疗的CR及有效率，同时其毒副反应亦有所增加，但患者尚可忍受，对生存期的影响不大。作者初步认为：口服HDCF/5FU+DDP为治疗晚期鼻咽癌的一有效方案。
, 百拇医药
参考文献
1 汤钊猷.现代肿瘤学〔M〕.上海医科大学出版社，1993，6：598.
2 Vokes EE,Mick R,Lester EP, et al. Cisplatin and fluorouracil chemotherapy dose not yield long-term benefit in locally advanced head and neck cancer：results from a single institution〔J〕.J Clin Oncol, 1991，9(8)：1376.
3 Clark J, Busse P, Norris Jr C, et al. Long term results of induction chemotherapy with cisplatin,5FU and high-dose leucovorin (PFL) for squamous cell carcinoma of the head and neck〔J〕. Proc Am Soc Clin Oncol，1996,15 ：A 897.
, 百拇医药
4 何友兼，黄慧强.大剂量醛氢叶酸、5FU、DDP联合治疗晚期NPC的初步报告〔J〕.癌症,1994,14(3)：236.
5 Schilsky RL, Choi KE, Vokes EE, et al. Clinical pharmacology of the stereoisomers of leucovorin during repeated oral dosing〔J〕. Cancer, 1989, 63：1018.
6 Dreyfuss AI, Clark JR, Wright JE, et al. Continuous infusion high-dose leucovorin with 5- fluorouraciland cisplatin for untreated stage Ⅳ carcinoma of the head and neck〔J〕. Ann Intern Med, 1990, 112：167.
7 熊建荣，易春涛.大剂量醛氢叶酸、5FU、顺铂方案治疗晚期头颈癌28例疗效分析〔J〕.癌症,1996，16(6)：459.
8 罗泽民，徐东波，杨洪叶，等.5FU加CF方案治疗晚期鼻咽癌30例初步分析〔J〕.癌症，1997,17(6)：504.
收稿日期：1998-11-17；修回日期：1999-03-24, 百拇医药
单位：暨南大学医学院附一院肿瘤科(广州,510630)
关键词：鼻咽肿瘤；联合疗法；醛氢叶酸；5FU；DDP
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【摘要】目的：对比观察口服大剂量醛氢叶酸、5-FU、DDP(PFL)与PF方案联合治疗对晚期及复发转移的鼻咽癌的疗效。方法：1996～1998年间，100例局部晚期及复发转移的鼻咽癌，非随机分为CF组(PFL方案)51例，对照组(PF方案)49例。晚期初治采用放化疗综合治疗(C+R)，复发转移采用单纯化疗(C)。结果：CF组初治28例，其CR率、有效率分别为64.2%、85.7%，中位生存期21月(4～33月)。对照组29例，其CR率、有效率分别为59.8%、83.2%，中位生存期19.8月(3-31月)。两组间无显著性差异(P>0.05)。CF组复发转移23例，其CR率、有效率分别为17.4%、60.8%，中位生存期12月(3～20月)。对照组复发转移20例，其CR率、有效率分别为10%、45%，中位生存期10月(1.5～18月)。两组CR率及有效率有显著性差异(P<0.05),中位生存期无显著性差异(P>0.05)。CF组口腔炎、恶心、呕吐、脱发更多见(P<0.05)，血液毒性无显著性差异(P>0.05)。结论：放化疗综合治疗对局部晚期鼻咽癌治疗效果较好。PFL方案为鼻咽癌较为有效的治疗方案。
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中图号：R739.63；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)03-0303-04
A comparison of the therapeutic effect of PFL and PF regimen with oral CF combined with radiotherapy for advanced or recurrent NPC
LI Ping, ZHENG Jian, GUO Liang-jun，et al
Dept of Oncology, Affiliated Hospital, Medical College, Jinan University, Guangzhou 510632,China
【Abstract】Objective：To evaluate the activity and safety of combined chemotherapy including high-dose leucovorin (citrovorum factor , CF), 5FU, DDP(PFL) and PF(DDP+5FU)regimen on locally advanced and recurrent NPC. Methods：From 1996-1998, 100 patients (pts) with locally advanced or recurrent NPC were divided into 2 groups。CF group (PFL)：51 cases,in which previously untreated NPC with locally advanced NPC received radiochemotherapy(C+R)：28 cases,recurrent NPC received only chemotherapy(C)：23cases.Controt group(PF)：49 cases,in which C+R：29 cases and C：20 cases. Results：CF group (C+R) ：CR rate and effective rate(ER) were respectively 64.2%, 85.7%, median survival duration(MSD)21 m(4-33m). Control group(C+R)：CR rate and ER were respectively 59.8%, 83.2% , MSD 19.8m(3 31m). There was no significant difference between the two groups(P > 0.05). CF group(C)：CR rate and ER are respectively 17.4%, 60.8%, MSD：12 m(3-20m). Contrast group(C)：CR rate and ER are respectively 10%, 45%, MSD：10m(1.5-18m). There was significant difference between the two groups in CR rate and ER (P <0.05), but no significant difference in MSD(P> 0.05). There were more mucositis, nausea, vomiting, alopecia in CF group(P <0.05). There was no significant difference in bone marrow suppression(P> 0.05). Conclusion：These data showed the combination of the radiochemotheraphy was favorable in the treatment of local advanced NPC. HDCF/5FU plus DDP(PFL) appeared to be more effective regime for NPC than 5FU and DDP (PF)
, 百拇医药
Key words： Nasopharyngeal neoplasms;Combined therapy;Citrovorum factor(CF);5FU;DDP
鼻咽癌以放射治疗为主，近年来，对于晚期鼻咽癌，化学治疗已成为主要的治疗方法。DDP+5FU为最常用的化疗方案，口服醛氢叶酸可增加5FU的抗肿瘤活性，使CR提高。其作用机理为：CF可促使5FU的活性代谢物脱氧氟尿苷单磷酸盐(FdVMP)、胸苷酸合成酶(TMPS)结合成牢固的三联体，阻止尿苷酸向胸苷酸转变，最终影响DNA的合成，从而大大增强5FU的抗肿瘤活性。本文非随机回顾分析了1996～1998年间，51例晚期及复发转移鼻咽癌，采用口服HDCF/5FU+DDP联合化疗的临床观察结果。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 病例选择：经病理证实的晚期(Ⅲ、Ⅳ期)及复发转移的鼻咽癌，并有客观观察指标；年龄在70岁以下，KPS>50分，预计生存期3月以上；肝肾功能及血象正常；近一月内未用过其它抗肿瘤药物。
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1.1.2 临床资料：CF组51例，其中晚期初治28例，复发转移23例(局部复发2例，肺转移8例，肺加骨转移2例，骨转移4例，肝转移3例，肺加腹块2例，腹腔淋巴结转移2例)。男33例，女18例，年龄31～66岁，中位年龄54.8岁，KPS：50～70分19例，>70分32例,低分化鳞癌42例，鳞癌7例，未分化癌2例。对照组49例，其中晚期初治29例，复发转移20例(局部复发3例，肺转移5例，肺加骨转移2例，骨转移4例，肝加腹块3例，肺加腹块2例，腹腔淋巴结转移1例)。男39例，女10例，年龄28～70岁，中位年龄52.6岁，KPS：50～70分20例，>70分29例，低分化鳞癌40例，鳞癌8例，未分化癌1例。两组间病理分型、临床分期、活动状态(KPS)具有可比性。
1.2 治疗方法
Ⅲ～Ⅳ期初治病例，采用化疗根治性放疗化疗的方法(化疗一程结束,立即开始放疗,放疗中或放疗结束时再行一程化疗)，放疗采用60Co外照射：鼻咽病灶照射野以双耳前野为主,根据病灶范围加用鼻前品字野,L型野,耳后野和颅底野,鼻咽剂量达40Gy后,缩野加量至62～72Gy;颈部用前后切线野照射DT35～40Gy后,改用双侧垂直野将DT加至60～70Gy;鼻咽或颈部淋巴结残留者,缩野局部加量至8～10Gy。复发转移病例：采用单纯化疗(1～4疗程)。
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CF组(PFL方案)：DDP：20mg/(m2.d)ivdd1～5;5FU：500mg/(m2.d)ivdd1～5;CF：6～10片/次,口服q6h,d1～5(口服2小时后静滴5FU)。q4w重复。CF为芬兰奥立安集团生产，规格：15mg/片。
对照组(PF方案)：DDP：20mg/(m2.d)ivdd1-5；5FU：500mg/(m2.d)ivdd1～5。
1.3 临床分期、疗效及毒性评价
临床分期：按1979年长沙会议制定的鼻咽癌分期分类标准〔1〕。
患者治疗完二疗程，便可评价客观疗效和毒性反应。疗效采用国际通用的实体肿瘤疗效评价标准分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD),进展(PD)。骨转移疗效评价：采用WHO疗效评价标准：溶骨性转移的评价(按可评价、不可测量病灶评价)，CR：溶骨病灶消失，骨扫描恢复正常至少4周以上。NC：溶骨病灶无变化或缩小及部分重钙化，因骨病灶改变缓慢，故至少须开始治疗8周以上，方可评价NC。PD：经X线，CT、MR或骨扫描发现新病灶，或原有溶骨病灶明显进展。成骨性转移的评价(按不可评价病灶评价)，CR：所有可见病灶完全消失持续4周以上，骨扫描恢复正常4周以上。NC：成骨性病灶无明显改变持续8周以上，或病灶稳定，或病灶减少<50%或增加<25%。PD：出现新病灶或原有病灶估计增加25%以上。晚期初治病例的疗效评价为放化疗后的疗效(放化疗结束时的结果评价)及中位生存时间。毒副作用按WHO急性和亚急性分级标准分为0(无),I(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁病人生命)5级。所有病人均填写化疗观察表及总结表，再复核统计。
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2 结果
2.1客观疗效
CF组初治晚期病人与对照组相比，其CR率、有效率、中位生存时间经统计学处理，无显著性差异(P>0.05)(详见表1)。CF组复发转移者与对照组相比，其CR率及有效率有显著性差异(P<0.05)，中位生存期无显著性差异(P>0.05)(详见表2)
表1 初治晚期两组临床疗效对比(C+R)
组别
n
CR
PR
SD
PD
, http://www.100md.com
CR%
(CR+PR)%
中位生存期(月)
CF组
28
18
6
4
0
64.3
85.7
21(4～33)
对照组
, 百拇医药
29
17
7
5
0
59.8
83.2
19.8(3～31)
表2 复发转移两组临床疗效对比(C)
组别
n
CR
PR
, http://www.100md.com
SD
PD
CR%
(CR+PR)%
中位生存期(月)
CF组
23
4
10
6
3
17.4
60.8
, 百拇医药
12(3～20)
对照组
20
2
7
8
3
10
45
10(1.5～18)
2.2 毒副反应
初治晚期放化疗联合治疗的患者，仅比较化疗后的毒性反应，非放化疗叠加的毒性。
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2.2.1 骨髓毒性比较：CF组初治晚期病人化疗后骨髓毒性主要表现为WBC↓，发生率46.4%，Ⅰ～Ⅱ级占35.7%，Ⅲ～Ⅳ级占10.7%，Hb↓、Plt↓率分别为10.7%，7.1%。对照组WBC↓率为41.4%，Ⅰ～Ⅱ级占34.4%，Ⅲ～Ⅳ级占6.88%，Hb↓，Plt↓率分别为6.9%，3.44%。两组血液毒性无显著性差异(P>0.05)(详见表3)。表3 初治晚期两组化疗后骨髓毒性比较
组别
例数
血液毒性
毒性级别
Ⅰ(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
, 百拇医药
Ⅳ(%)
总%
CF组
28
WBC↓
6(21.4)
4(14.3)
2(7.1)
1(3.6)
13(46.4)
Hb↓
2(7.1)
1(3.6)
, http://www.100md.com
3(10.7)
Plt↓
1(3.6)
1(3.6)
2(7.1)
对照组
29
WCB↓
5(17.2)
5(17.2)
1(3.44)
1(3.44)
12(41.4)
, 百拇医药
Hb↓
1(3.44)
1(3.44)
2(6.9)
Plt↓
1(3.44)
1(3.44)
CF组复发转移病人化疗后骨髓毒性亦主要表现为WBC↓，发生率为47.8%，Ⅰ～Ⅱ级占34.7%，Ⅲ～Ⅳ级占13%，Hb↓、Plt↓率分别为13%，8.7%。对照组WBC↓率为45%，Ⅰ～Ⅱ级占35%，Ⅲ～Ⅳ级占10%，Hb↓，Plt↓率分别为10%，5%。两组血液毒性无显著性差异(P>0.05)(详见表4)。表4 复发转移两组化疗后骨髓毒性比较
, 百拇医药 组别
例数
血液毒性
毒性级别
Ⅰ(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
总%
CF组
23
WBC↓
5(21.7)
, 百拇医药
3(13)
1(4.3)
2(8.7)
11(47.8)
Hb↓
1(4.3)
1(4.3)
1(4.3)
3(13)
Plt↓
1(4.3)
1(4.3)
2(8.7)
, 百拇医药
对照组
20
WBC↓
4(20)
3(15)
1(5)
1(5)
9(45)
Hb↓
1(5)
1(5)
2(10)
Plt↓
, 百拇医药
1(5)
1(5)
2.2.2 消化道毒性比较：CF组化疗后消化道毒性主要表现为口腔炎、恶心、呕吐，发生率分别为33.3%、60.8%、54.9%，其中Ⅰ～Ⅱ级分别为25.5%、45.1%、39.2%，Ⅲ～Ⅳ级分别为7.86%、15.7%、15.7%，轻度腹泻3.9%。对照组化疗后消化道毒性亦主要表现为口腔炎、恶心、呕吐，发生率分别为22.4%、53.1%、44.9%，其中Ⅰ～Ⅱ级分别为16.3%、38.5%、30.6%，Ⅲ～Ⅳ级分别为6.1%、14.3%、14.3%，轻度腹泻2%。两组口腔炎、恶心、呕吐发生率CF组更多见(P<0.05),腹泻均不多见(详见表5)。表5 两组消化道毒性反应
组别
例数
消化道毒性
, 百拇医药
毒性级别
Ⅰ(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
总%
CF组
51
口腔炎
8(15.7)
5(9.8)
3(5.9)
1(1.96)
, 百拇医药
17(33.3)
恶心
15(29.4)
8(15.7)
6(11.8)
2(3.9)
31(60.8)
呕吐
13(25.5)
7(13.7)
6(11.8)
2(3.9)
, 百拇医药
28(54.9)
腹泻
2(3.9)
2(3.9)
对照组
49
口腔炎
5(10.2)
3(6.1)
2(4.1)
1(2.0)
11(22.4)
恶心
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13(26.3)
6(12.2)
5(10.2)
2(4.1)
26(53.1)
呕吐
10(20.4)
5(10.2)
5(10.2)
2(4.1)
22(44.9)
腹泻
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1(2.0)
1(2.0)
2.2.3 其它毒性反应：两组间，脱发的发生率以CF组更多见，经统计学处理，两组间存在显著性差异(P<0.01)。其它毒性：BUN↑、SGPT↑、感染发热、静脉炎等,两组均不多见(详见表6)。表6 两组其它毒性反应(例,%)
组别
例数
脱发
BUN↑
SGPT↑
感染发热
静脉炎
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色素沉着
CF组
51
18(35.3)
2(3.9)
2(3.9)
6(11.8)
4(7.8)
0
对照组
49
10(20.4)
2(4.1)
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5(10.5)
4(8.2)
3(6.1)
0
3 讨论
据WHO统计，大约有80%的鼻咽癌发生在中国。鼻咽癌历年来以放射治疗为主，但放疗后局部复发率为34.4%，远处转移率为45.5%，再放疗的后遗症发生率为46.6%。目前分析已可肯定：鼻咽癌无淋巴结转移者多局部复发，而有淋巴结转移或原发灶广泛的病例更常发生远处转移。因此，多数学者建议采用更有效的药物加强诱导化疗与放疗，配合以提高生存率〔2.4.6-8〕EverettEVokes〔2〕则建议头颈部癌采用DDP+5FU化疗中，可口服CF，以增强5FU的作用，使CR提高。
近年来已有HDCF/5FU+DDP治疗鼻咽癌的报道。但多为CF的静脉制剂,口服HDCF/5FU治疗鼻咽癌的报道尚少。1996年ASCO会议上，JClarlc〔3〕等报道用PFL方案(DDP、5FU、CF)治疗102例头颈癌病人，手术、放疗前用PFL2～3疗程化疗，结果取得CR：55例(54%),PR28例(27%),总有效率83%，在CR的病例中，有86%为病理检查证实的CR。作者认为：此化疗方案，局部控制良好，可做到保留原发器官而生存。何友兼等〔4〕报告HDCF+5FU+DDP联合化疗治疗晚期鼻咽癌27例，有效率为69.6%，2例完全缓解，结论认为PFL方案是治疗晚期鼻咽癌较为有效的方案，部分对DDP+5FU耐药的病例，该方案仍有起效可能。
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SchilskyRL证明〔5〕，分次口服CF与持续静脉点滴相似，可产生足以加强5FU细胞毒性所需的1-还原叶酸血浆水平，理论上口服400mg/m2CF同静脉200mg/m2CF剂量相等。服用方便，不会产生静脉炎，安全性高，副作用小。
本组临床实验中，对初治晚期鼻咽癌，采用诱导化疗+根治性放疗的综合治疗，其CR及有效率均较高，加用放疗后，CF组及对照组其CR、有效率、中位生存时间无显著性差异。结论认为：放化疗综合治疗对晚期鼻咽癌效果较好，是否对减少远处转移，提高生存率有益,还在进一步观察中。并有待与单纯放疗组对比观察。对复发转移者采用单纯化疗的治疗方法，观察CF对5FU的生物调节作用。结果证明：CF组其CR及有效率较对照组高，但中位生存时间相似，血液毒性及消化道毒性均常见且相似，肝肾功损害、静脉炎等发生均不多见,未观察到皮肤色素沉着,这同静脉CF制剂有明显不同，副作用经对症处理好转，无治疗相关的死亡者。结论认为：CF确可提高其治疗的CR及有效率，同时其毒副反应亦有所增加，但患者尚可忍受，对生存期的影响不大。作者初步认为：口服HDCF/5FU+DDP为治疗晚期鼻咽癌的一有效方案。
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参考文献
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3 Clark J, Busse P, Norris Jr C, et al. Long term results of induction chemotherapy with cisplatin,5FU and high-dose leucovorin (PFL) for squamous cell carcinoma of the head and neck〔J〕. Proc Am Soc Clin Oncol，1996,15 ：A 897.
, 百拇医药
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收稿日期：1998-11-17；修回日期：1999-03-24, 百拇医药